ComparaciÓn de propofol y dexmedetomidina infundidos durante la noche para tratar el delirio de la UCI hiperactivo y mixto: un protocolo para el estudio clÍnico ProDex de Basilea

AUTORES
Alexa Hollinger,1 Katrin Ledergerber,1 Stefanie von Felten,2 Raoul Sutter,3 Stephan Rüegg,3 Lukas Gantner,1 Sibylle Zimmermann,1 Andrea Blum,1 Luzius A Steiner, Stephan Marsch,4 Martin Siegemund1

Para cita bibliográfica: Hollinger A, Ledergerber K, von Felten S, et al. Comparison of propofol and dexmedetomidine infused overnight to treat hyperactive and mixed ICU delirium: a protocol for the Basel ProDex Clinical trial. BMJ Open 2017;7:e015783. doi:10.1136/ bmjopen-2016-015783

1Departamento de Anestesia, Cuidados Intensivos Quirúrgicos, Medicina de Emergencia Prehospitalaria y Terapia del dolor, Hospital Universitario de Basilea, Basilea, Suiza
2Departamento de Neurofisiología Clínica, Epilepsia y Trastornos del Movimiento, Hospital Universitario de Basilea, Basilea, Suiza
3Departamento de Investigación Clínica, Hospital Universitario de Basilea, Basilea, Suiza
4Unidad de Cuidados Intensivos Médicos, Hospital Universitario de Basilea, Basilea, Suiza

Correspondencia: Dra. Alexa Hollinger; alexa.hollinger@usb.ch


FORTALEZAS Y LIMITACIONES DEL ESTUDIO

  • > La principal fortaleza del estudio es la implementación de un método de tratamiento promisorio y más seguro para un problema no resuelto: la ausencia de un tratamiento adecuado y seguro del delirio, una afección descripta hace más de cinco décadas atrás. En comparación con otros sedantes, la dexmedetomidina tiene menos efectos colaterales, principalmente bradicardia e hipotensión. Las evidencias sugieren un elevado beneficio para el tratamiento del delirio junto con mayor comodidad y seguridad para pacientes en estado crítico. Además no se esperan eventos adversos severos por su uso para sedación en pacientes delirantes después de la consideración cuidadosa según nuestros criterios de exclusión.
  • > La infusión nocturna puede normalizar el ciclo día/noche de los pacientes, simulando un ritmo circadiano más fisiológico.
  • > El estudio ProDex de Basilea principalmente reclutará pacientes de dos unidades de cuidados intensivos (dos en Suiza) para alcanzar el tamaño de muestra adecuado en el lapso previsto.
  • > El estudio está limitado por el estado general heterogéneo y los antecedentes de los pacientes críticamente enfermos. Estas condiciones variables serán tenidas en cuenta debido a la evaluación y análisis del puntaje de Fisiología Aguda Simplificado II.

resÚMEN

Introducción/objetivos. El delirio es una alteración neurológica y del comportamiento que frecuentemente se desarrolla, en especial, en la población de unidades de cuidados intensivos (UCI). Se describió por primera vez hace más de medio siglo atrás., cuando se descubrió que se trataba de un estado que podría aparecer junto con complicaciones graves, como internaciones prolongadas en la UCI y en el hospital, disminución de la calidad de vida y aumento de la mortalidad. Sin embargo, en la mayoría de los casos aún no hay una prueba de la relación causal. Su presencia frecuentemente no se reconoce debido al predominio sugerido de la forma hipoactiva. Además, en la población general de la UCI se demostró que la duración del delirio se asocia con peor función cognitiva a largo plazo. Debido al origen multifactorial del delirio, hay varias opciones terapéuticas, pero ninguna es indiscutible. No obstante, el delirio conlleva una gran carga para el paciente, los familiares y el equipo de atención médica. El estudio ProDex de Basilea está dirigido a mejorar el tratamiento del delirio hiperactivo y mixto en pacientes en estado crítico. Nos centraremos en la disminución de la duración y la severidad del delirio mediante la inclusión de dexmedetomidina en el plan de tratamiento. En comparación con otros sedantes, la dexmedetomidina provoca menos efectos colaterales y presenta un mejor perfil de riesgo para el tratamiento del delirio en general. Esto podría contribuir, además, a una mayor seguridad del paciente. El objetivo del estudio BaProDex es evaluar la superioridad de dexmedetomidina con respecto al propofol para el tratamiento del delirio hiperactivo y mixto en la UCI. Planteamos la hipótesis que la dexmedetomidina administrada por la noche abrevia la duración y la severidad del delirio en comparación con el propofol.

Métodos/diseño. El Estudio ProDex de Basilea es un ensayo clínico controlado aleatorizado iniciado por el investigador, en dos centros de una institución, para el tratamiento del delirio con dexmedetomidina en comparación con propofol en 316 pacientes en estado crítico con delirio mixto e hiperactivo, el criterio de valoración primario es la duración del delirio en horas. Los criterios de valoración secundarios incluyen los días sin delirio en el día 28, la muerte en el día 28, la severidad del delirio, la cantidad de días en respirador, la cantidad de sedación de rescate con haloperidol, la duración de la internación en la UCI y en el hospital y el análisis farmacéutico-económico de los tratamientos. Se estimó que el tamaño de la muestra podía mostrar la superioridad de la dexmedetomidina en comparación con el propofol con respecto a la duración del delirio en horas. El ensayo será monitorizado externamente de acuerdo con los requerimientos de la Buena Práctica Clínica (GCP). No se planea un análisis intermedio para este ensayo.
Ética y divulgación. Este estudio se llevará a cabo de acuerdo con el protocolo, la versión actual de la Declaración de Helsinki, la Conferencia Internacional de Armonización - Buena Práctica Clínica (ICH-GCP) o la Organización para Estandarización Europäische Norm International (ISO EN 14155; según corresponda), así como con todos los requisitos legales y regulatorios nacionales.
Sólo el equipo del estudio tendrá acceso a los datos específicos del estudio. La anonimización se logrará mediante un código de identificación de paciente único. Los datos del estudio se archivarán por un mínimo de 10 años después de la finalización del estudio. Planeamos publicar los datos en una revista clínica revisada por pares importante.

Registro del ensayo: ClinicalTrials.gov – Identificador: NCT02807467
Versión del protocolo: Protocolo del estudio clínico Versión 2, 16/08/2016

INTRODUCCIÓN Y FUNDAMENTO

La dexmedetomidina es un potente agonista selectivo del receptor adrenérgico α-2 usado frecuentemente para la sedación en la unidad de cuidados intensivos (UCI). Promueve la sedación, la ansiólisis y analgesia moderada con mínima depresión respiratoria.1 La sedación de pacientes en la UCI representa un desafío para médicos y enfermeros porque hay evidencias que indican que la administración de sedantes en pacientes en estado crítico es potencialmente perjudicial, en especial en relación con el delirio durante la atención crítica y el desenlace clínico ulterior.2 Sin embargo, en muchos casos, la sedación es una medida de sostén para los pacientes y el personal de la UCI, permitiendo interacciones controladas con el paciente a través la comodidad y la seguridad establecidas.3 Apoya la autonomía del paciente y establece un ambiente menos atemorizante. El delirio es frecuente en pacientes en la UCI y en pacientes hospitalizados agudamente enfermos, en especial después de cirugía cardíaca u ortopédica y se asocia con resultados adversos.4 Es un síndrome neurológico y de comportamiento que se produce por la alteración transitoria de la actividad de la red neuronal normal secundaria a alteraciones sistémicas.5
En las UCI del Hospital Universitario de Basilea, el tratamiento estándar de las fases de delirio hiperactivo consiste en la administración intravenosa u oral de haloperidol y de quetiapina por vía oral. Actualmente, a pesar de las recomendaciones en contra de su uso en las últimas guías estadounidenses para sedación, analgesia y delirio6 y la preocupación continua sobre su seguridad y eficacia,7 el haloperidol es el primer agente de primera línea utilizado en todo el mundo para el tratamiento del delirio en general.8,9 Sin embargo, habría evidencias sobre su potencial para prevenir el delirio.10
Debido a la alteración del ritmo circadiano entre los pacientes con delirio, la sedación exclusiva con haloperidol y quetiapina, en especial por la noche, es insuficiente y da lugar a sedación y somnolencia durante el día y frecuentemente se requieren otros sedantes como el propofol (tabla 1). Sin embargo se han informado evidencias de una alternativa mejor y más segura: la dexmedetomidina. Esto se demostró en la cohorte de pacientes sometidos a cirugía cardíaca11 en los que el uso perioperatorio de dexmedetomidina se asoció con menor mortalidad hasta el primer año y menor incidencia de complicaciones posoperatorias y delirio. Un estudio que investigó el efecto de la dexmedetomidina además de la atención estándar solamente (placebo) sobre el tiempo sin respirados en pacientes con delirio con agitación reveló más horas sin respirador a los 7 días, lo que respaldaba el uso de dexmedetomidina para sedación en pacientes con delirio que dependen del respirador.12 Teegarden and Prough sugirieron que la dexmedetomidina podría ser el paso siguiente después del fracaso del haloperidol para el tratamiento del delirio.13 Se refirieron al estudio controlado no aleatorizado realizado por Carrasco y colaboradores, quienes investigaron la dexmedetomidina para el tratamiento del delirio hiperactivo refractario al haloperidol en pacientes no intubados en la UCI. En su opinión, la dexmedetomidina es un fármaco que posee todas las propiedades favorables para ser un tratamiento ideal para el delirio y la agitación asociados con la UCI: alivio de los síntomas sin causar sedación excesiva, menos efectos colaterales que el haloperidol, escasa interacción con otros fármacos y facilidad para ajustar las dosis.14 Otras publicaciones15,16 sugirieron que la dexmedetomidina es un sedante valioso para la población de ICU para disminuir la duración de la permanencia en la UCI y el tiempo hasta la extubación pero no especificaron su acción sobre el delirio.
Debido a que la dexmedetomidina induce un estado de sedación semejante al sueño,17 es posible que tenga efectos beneficiosos incluso sobre el ritmo circadiano alterado cuando se infunde por la noche. En pacientes seleccionados, podría demostrarse que las infusiones nocturnas de dexmedetomidina para inducir una sedación leve aumentarían la eficiencia del sueño y el patrón de sueño de 24 horas principalmente a las horas de la noche.18 El mecanismo de acción de la dexmedetomidina es único en comparación con los agentes sedantes administrados tradicionalmente por su falta de actividad en el receptor de ácido γ-aminobutírico y de actividad anticolinérgica.1 Se ha considerado que las posibles explicaciones fisiopatológicas para el desarrollo del delirio provienen de alteraciones del neurotransmisor denominadas "hipótesis del neurotransmisor" e incluyen la disfunción de la transmisión colinérgica.19 por lo tanto, ambas sugirieron que el impacto beneficioso sobre el ritmo circadiano y la falta de actividad anticolinérgica son características prometedoras para el tratamiento del delirio con dexmedetomidina. La primera explica nuestra propuesta para infundir dexmedetomidina solamente durante las horas de la noche en el grupo de estudio.

HIPOTESIS

En nuestro estudio controlado aleatorizado prospectivos nos proponemos evaluar la hipótesis que plantea que las infusiones continuas de dexmedetomidina en comparación con propofol entre las 20:00 y las 06:00 después del diagnóstico de delirio hiperactivo o mixto podría ayudar a reinstituir un ciclo día-noche normal, simulando un ritmo circadiano más fisiológico debido al efecto sedante similar al sueño de la dexmedetomidina y por lo tanto, disminuir la duración del delirio.

MÉTODOS

Diseño del estudio
El estudio ProDex de Basilea es un ensayo clínico controlado, aleatorizado, prospectivo, iniciado por el investigador, de una institución, realizado en dos centros, en pacientes que experimentan delirio hiperactivo o mixto.
Aprobaciones
El Comité de Ética del Noroeste y Centro de Suiza (EKNZ 2016-00843) dio su aprobación para la realización de este estudio en septiembre de 2016. El estudio está registrado en el Portal Nacional de Estudios Clínicos de Suiza (identificador: SNCTP000001922) y en ClinicalTrials. Gov (identificador: NCT02807467).
Ámbito del estudio

UCI para adultos que admite pacientes clínicos o quirúrgicos.

Población del estudio
Criterios de inclusión
Son elegibles para el estudio los participantes que cumplan con los siguientes criterios de inclusión:

  • > Pacientes adultos (18 años de edad o más)
  • > Delirio actual (hiperactivo o de tipo mixto) detectado por un método de evaluación especializado (Lista de Verificación de Pesquisa de Delirio en Cuidados Intensivos (ICDSC) en una de las UCI participantes.

Criterios de exclusión
Los participantes que cumplan con los siguientes criterios serán excluidos del estudio:

  • > Delirio previo a la admisión a la UCI
  • > Alergia al huevo29 y a la soja
  • > Hipersensibilidad a las sustancias activas
  • > Bloqueo cardíaco avanzado (grados 2 o 3) excepto que tenga un marcapasos
  • > Bradicardia de origen diferente
  • > Hipotensión no controlada
  • > Afecciones cerebrovasculares agudas
  • > Disfunción cardíaca severa
  • > Edad < 18 años
  • > Estado terminal
  • > Embarazo
  • > Estado epiléptico o estados postictales después de convulsiones en el electroencefalograma ((EEG)
  • > Psicosis activa
  • > Delirium tremens
  • > Abuso de sustancia con experiencia de abstinencia aguda

MEDICACIÓN DEL ESTUDIO

  • Antes de la primera infusión nocturna de dexmedetomidina o propofol, que representa el período en el cual se diagnostica el delirio hiperactivo o mixto y se inicia su tratamiento, la administración de sedantes sigue el algoritmo de tratamiento definido de la UCI del Hospital Universitario de Basilea: en el contexto de la atención aguda se administra haloperidol intravenoso. A esto sigue la administración de quetiapina oral o en caso de función cerebral alterada preexistente, clorhidrato de trazodona.
    Los pacientes incluidos en el estudio serán asignados en forma aleatoria para recibir dexmedetomidina (Dexdor, concentrado de 200 µg/2 ml para administración intravenosa, Orion Pharma AG, Orion Corporation, Espoo, Finlandia) o propofol (Propofol Lipuro 1% 1 g/100 ml para administración intravenosa, B. Braun Medical AG, Sempach, Suiza) administrados por infusión continua de 20:00 a 06:00 a partir de la tarde posterior al diagnóstico de delirio hiperactivo o mixto. Después de la infusión de dexmedetomidina o propofol en el período previamente descrito, utilizaremos exclusivamente haloperidol por vía intravenosa (Haldol, Janssen-Cilag AG, Schaffhausen, Suiza) como medicación de rescate y atención de enfermería para tratamiento adicional del delirio durante el día. Durante el marco de tiempo consecutivo entre las 20:00 y las 06:00 se infundirá nuevamente el medicamento del estudio aleatorizado si estuviese indicado. Esto último nos permitirá detectar claramente el acortamiento sugerido de la duración del delirio en la cohorte en la que se utilice dexmedetomidina como agente sedante. Si se requiere sedación intravenosa durante las horas del día por comportamiento agresivo, el paciente recibirá el fármaco asignado. Se registrará la cantidad de sedación diurna.
    Después de la aleatorización, el médico responsable del paciente prescribirá el medicamento del estudio y el personal de enfermería que atienda al paciente preparará y administrará el medicamento del estudio según lo indicado:

  • > Dexmedetomidina: bolo de 0,7 µg/kg seguido de 0,2 – 1,4 µg/kg/hora para el nivel de sedación deseado
  • > Propofol: 1 – 4 mg/kg/hora para el nivel de sedación deseado.

La dosis de dexmedetomidina y propofol indicada es suficiente para lograr la sedación en pacientes agitados. Sin embargo, si esto no se lograra el haloperidol también se puede utilizar como medicación de rescate por la noche.
No se realizará un infusión continua de propofol/ dexmedetomidina durante el día. Si con la administración exclusiva de haloperidol no es posible controlar al paciente hiperactivo, estarán permitidos otros sedantes (es decir, quetiapina oral y propofol en bolo).

CRITERIOS DE VALORACIÓN

Criterio de valoración primario
Duración del delirio en horas.
Criterios de valoración secundarios

  • > Días sin delirio a los 28 días
  • > Mortalidad hasta el día 28
  • > Severidad del delirio en la UCI (suma de los puntajes de ICDSC más elevados por turno de enfermería dividido por la cantidad de turnos)
  • > Cantidad de días con respirador
  • > Necesidad de sedación de rescate (cantidad de haloperidol en miligramos)
  • > Cantidad de quetiapina oral
  • > Costo total de la medicación  (dexmedetomidina infundida + medicación de rescate o infusión de propofol + medicación de rescate)
  • > Duración de la internación en UCI (horas)
  • > Duración de la hospitalización (días)
  • > Profundidad de la sedación en ambos grupos (mediana del puntaje de la Escala de Agitación-Sedación de Richmond (RASS) o mediana del puntaje de la Escala de Sedación-Agitación (SAS); tasas probadas de evaluación del delirio similares cuando se utiliza el método de evaluación de la confusión en UCI (CAM-UCI) 21
  • > Profundidad de la sedación en el grupo en estudio (determinada mediante análisis del EEG).

DEFINICIONES/CONDICIONES
Criterios de inclusión
Los criterios para el diagnóstico de delirio son22:

  • > Comienzo agudo y curso fluctuante
  • > Ausencia de trastorno psiquiátrico conocido
  • > Alteración de la conciencia y de la atención
  • > Alteración continua de la percepción de curso fluctuante
  • > Alteraciones de la psicomotricidad (con el paciente hiperactivo o tranquilo)
  • > En la mayor parte, sin conexión aislada a una tensión mental aguda o a una enfermedad psiquiátrica preexistente

Hace más de 30 años el delirio se clasificó en tres subtipos: hipoactivo, hiperactivo y mixto, según la presentación clínica y basado en el comportamiento psicomotor.23
El delirio hiperactivo se presenta con inquietud, agitación e hipervigilancia y a menudo se acompaña de alucinaciones y pensamientos delirantes. Los pacientes que presentan letargo y que parecen lentos (por ejemplo, en lo que respecta al habla y a los movimientos espontáneos) hacen sospechar el desarrollo de delirio hipoactivo. El delirio mixto presenta características de los otros dos tipos.24

Criterios de exclusión
La hipersensibilidad a las sustancias activas se define como la alergia conocida a uno de los medicamentos del estudio.
Alergia al huevo y a la soja: aun cuando los pacientes que son alérgicos a los huevos por lo general lo son a la proteína del huevo o albúmina y no a la lecitina que representa los fosfátidos del huevo que están presentes en la emulsión de propofol, se informó una reacción adversa alérgica a propofol en un paciente con hipersensibilidad al huevo.20 No hay evidencias claras que indiquen que la administración de propofol debería estar contraindicada en un paciente con antecedentes de alergia al huevo,25 pero excluiremos a estos pacientes por razones de seguridad.
Ritmo cardíaco: se debe excluir a los pacientes con bloqueo cardíaco avanzado (grados 2 o 3) en el ECG o si se documenta o evalúa un origen diferente, excepto que el paciente tenga un marcapasos.
La hipotensión no controlada se define como una presión sistólica < 30% con respecto a la medición basal o una presión arterial media < 60 mmHg que no puede controlarse con noradrenalina en dosis < 0,1 µg/kg/min. La hipotensión no controlada, según se define en el protocolo, da lugar a la exclusión del paciente en estudio. En caso de valores de presión arterial hipotensivos superiores a nuestra definición de hipotensión no controlada, disminuiríamos la dosis del fármaco y esto no daría lugar a la exclusión del estudio.
Las afecciones cerebrovasculares agudas incluyen eventos isquémicos vasculares agudos o hemorragia intracraneal aguda de origen traumático. Por lo tanto, incluiremos a un paciente con hematoma subdural crónico.
La disfunción cardíaca severa se caracteriza por disminución de la contractilidad y alteración de la respuesta a los líquidos o dilatación ventricular (por ejemplo, FE < 30%). Esto será evaluado de acuerdo con el desarrollo clínico y la ecocardiografía.
Edad < 18 años: en nuestro estudio sólo incluiremos a pacientes adultos.
Estado terminal: los pacientes que padezcan una enfermedad incurable y que presenten una enfermedad terminal no se incluirán en nuestro estudio.
Embarazo: Se requerirá una prueba de embarazo negativo para la inclusión en el estudio de mujeres de edades ≤ 45 años.
Estado epiléptico o estados postictales después de convulsiones en el EEG: un estado de inconciencia inexplicable se evaluará con un EEG antes de la inclusión en el estudio.
La psicosis activa se considera de origen no-orgánico (clasificada como alteración funcional). La psicosis activa se diagnosticará/excluirá de acuerdo con los siguientes criterios:

  • > Desarrollo creciente durante días o semanas (lo contrario al delirio, que generalmente se desarrolla de manera aguda en minutos)
  • > Causa orgánica no detectable de las ideas delirantes, las alucinaciones y otras alteraciones perceptivas o de alteraciones severas del comportamiento
  • > Sin alteración de la vigilancia al comienzo del cuadro
  • > Alteraciones perceptivas generalmente aisladas o de breve duración (insuficientes para el diagnóstico de delirio)
  • > A menudo conectada con una tensión psíquica aguda o una enfermedad psiquiátrica preexistente.

Delirium tremens: síntomas delirantes que hacen sospechar la presencia de delirio debido a abstinencia de una sustancia, como alucinaciones táctiles o visuales, temblores corporales, sensibilidad a estímulos (lumínicos / sonoros / táctiles).
Abuso de sustancias con experiencia de abstinencia aguda: según la sustancia (es decir, benzodiacepinas y antipsicóticos) los pacientes podrían ser excluidos durante el procedimiento de selección. Si surge la sospecha de abstinencia de una sustancia en un paciente (por ejemplo, a través del relato de los antecedentes del paciente por un familiar), éste será retirado del estudio.

Nivel de sedación deseado
SAS: 3 / RASS: 0

  • Criterios de valoración primario
    Duración del delirio en horas: el inicio del delirio se definirá como el inicio del primero de un mínimo de dos turnos sucesivos con ICDSC ≥4 y SAS > 4 o RASS > 1. El final del delirio se definirá como el final del último turno con un ICDSC ≥4 que precede a un mínimo de dos turnos sucesivos con un ICDSC <4.
    Los valores de RASS y SAS pueden extrapolarse como se muestra a continuación:

    Si bien el puntaje de RASS incluye 10 niveles contra 7 en la escala SAS, el primero es más preciso en la determinación del nivel de agitación. Sin embargo, ambos puntajes se utilizan en la UCI. Debido a la ausencia de datos, por el momento no se demostró la superioridad de un puntaje con respecto al otro. Como se mencionó anteriormente, con el CAM-UCI no se hallaron diferencias relevantes para la evaluación del delirio. Debido a una experiencia prolongada en nuestra institución y a su elevada sensibilidad y especificidad como se describe más adelante, EL ICDSC representa la herramienta de evaluación preferida en nuestro estudio.

    Evento adverso serio
    Los eventos adversos serios (EAS) se clasifican como cualquier acontecimiento médico que culmina con la muerte, es potencialmente fatal, requiere prolongación de una hospitalización persistente o da lugar a una discapacidad/incapacidad significativa.

    Reacción adversa seria e inesperada a un fármaco
    Una reacción adversa seria e inesperada a un fármaco (SUSAR, por la sigla en inglés) indica una reacción medicamentosa adversa de una naturaleza o severidad que no se condicen con la información del producto correspondiente.

DESCRIPCIÓN GENERAL DEL PERÍODO DE ESTUDIO
El período de estudio consiste en inclusión, asignación, post-asignación y cierre (tabla 2). La asignación se define como el primer día de infusión de dexmedetomidina o propofol entre las 20:00 y las 06:00 después del diagnóstico de delirio. El cierre se define como el punto de tiempo de la recuperación del delirio.

Selección
Después de la parte de evaluación del delirio y el tratamiento del dolor, pruebas de Despertar y Respiración, Coordinación de la atención y Elección del sedante, Monitorización y Manejo del Delirio y el Paquete de Movilidad Temprana26 que representan el núcleo de las pautas institucionales para el manejo del dolor, la agitación y el delirio (PAD),27 examinaremos a todos los pacientes ingresados en la UCI en busca de delirio continuo para evaluar su elegibilidad para incluirlos en el estudio (figura 1).

Evaluaciones del delirio
Se determinará la elegibilidad para el estudio de cada paciente que ingrese al centro según lo especificado en los criterios de inclusión y exclusión. Los pacientes que reúnan los requisitos para participar son aquellos que cumplan con todos los criterios de inclusión y no presenten ninguno de los criterios de exclusión. Los datos de elegibilidad durante la selección se almacenarán con el Formulario de Reporte de Case en formato electrónico establecido por la Unidad de Estudios Clínicos (UEC; parte del Departamento de Investigación Clínica), en Basilea. En paralelo, esto dará la oportunidad de realizar un análisis de intención de tratamiento (ITT).
Para la selección y durante toda la duración del delirio, evaluaremos el ICDSC en cada turno. El ICDSC y el CAM-ICU son las dos herramientas de pesquisa de delirio más implementadas en todo el mundo recomendadas por las pautas para la práctica clínica actualizadas recientemente. Las UCI del Hospital Universitario de Basilea utilizan sistemáticamente el ICDSC para la evaluación del delirio.
Ambos sistemas de puntuación clínica han sido recomendados para la pesquisa de delirio en la UCI basada en evidencia de alta calidad por la Sociedad de Medicina de Atención Crítica.6 Se realizaron comparaciones directas de la exactitud diagnóstica de CAM.ICU e ICDSC en estudios recientes con poblaciones heterogéneas de UCI que revelaron una mayor sensibilidad y especificidad de la segunda herramienta.28-30
De acuerdo con los estudios y los lineamientos mencionados, un ICDSC ≥ 4 se definió como delirio.6,31
El ICDSC es una lista de verificación de síntomas de delirio de ocho puntos evaluados durante un período de 8-24 horas. Se asigna un punto por cada síntoma que experimente el paciente durante el período especificado (cero puntos si el síntoma no se manifestó). Los ocho síntomas son: nivel de consciencia, falta de atención, desorientación, alucinaciones/ ideas delirantes/ psicosis, agitación o enlentecimiento psicomotriz, habla o estado de ánimo inadecuados, alteraciones del ciclo de sueño/ vigilia y fluctuación de los síntomas. Un puntaje ≥ 4 indica un ICDSC positivo y la presencia de delirio. Los síntomas clave de delirio pueden ser una parte de una evaluación dirigida realizada por el médico de cabecera. Por ejemplo, cuando el enfermero/a se presenta al paciente y realiza la evaluación clínica, al mismo tiempo busca signos que podrían indicar que el paciente no está atento, tiene un pensamiento desorganizado, agitación o enlentecimiento psicomotriz, etc. la presencia de cualquier síntoma observado durante una evaluación dirigida inicial puede ser calificada de inmediato en el ICDSC. Con posterioridad, el paciente puede ser observado y calificado ante la presencia de otros síntomas que se manifiestan o fluctúan durante el resto del período especificado. Sin criterios objetivos podría haber alguna variación en la forma de identificar los síntomas en pacientes intubados. Ver las sugerencias sobre la evaluación con el ICDSC de síntomas de delirio en esta población especial en la tabla 3.32

Seguimiento a los 3 y a los 12 meses
Para evaluar también el seguimiento a largo plazo de los pacientes que recibieron dexmedetomidina y compararlo con los tratados con propofol realizaremos una evaluación de seguimiento a los 3 y a los 12 meses una vez que el caso hospitalario prevalente haya sido cerrado oficialmente (fecha del alta). Mediante este seguimiento evaluaremos la siguiente información a los 3 y a los 12 meses:

  • > Muerte durante la permanencia en el hospital
  • > Muerte después del alta hospitalaria
  • > Readmisión al hospital
  • > Cuestionario sobre actividades de la vida diaria

EVALUACIONES
Evaluaciones del delirio
El delirio se evaluará con el ICDSC, como se mencionó anteriormente.
Evaluación del nivel de sedación y de dolor
Para evaluar el nivel de sedación utilizaremos las escalas SAS y RASS y para el dolor, la Herramienta de Observación del Dolor en la Atención Crítica y/o la Escala Analógica Visual/Escala de Calificación numérica (VAS/NRS).
Todos los puntajes ((es decir ICDSC, RASS/SAS, CPOT y VAS/NRS) son evaluados por el personal de enfermería a cargo de los pacientes del estudio. en los centros involucrados, enfermeros especializados avanzados entrenan al personal de planta y controlan las valoraciones de la agitación y el delirio de los pacientes del estudio regularmente.
Evaluación de los efectos colaterales del medicamento del estudio
Para evaluar los efectos colaterales potenciales registraremos los siguientes parámetros:

  • > Frecuencia cardíaca
  • > Presión arterial
  • > Balance hídrico
  • > Recuentos hematológicos
  • > Creatinina
  • > Nitrógeno ureico en sangre
  • > Triglicéridos

La presión arterial (valores menores de presión sistólica y presión arterial media) Y la frecuencia cardíaca se controlarán atentamente para detectar los efectos colaterales más frecuentes de dexmedetomidina y propofol: hipotensión y bradicardia. Una frecuencia cardíaca menor de 40/min o una presión sistólica < 20% con respecto al valor basal indicarán la necesidad de evaluar la seguridad de la administración continua del medicamento del estudio.
También se controlarán los niveles de creatina cinasa, mioglobina y lactato para detectar un síndrome de infusión de propofol (PRIS), un efecto colateral potencialmente fatal de la infusión prolongada de propofol. Si los últimos valores mencionados están elevados discontinuaremos el medicamento. Si después de la discontinuación la elevación continúa realizaremos una biopsia muscular si el síndrome da lugar a anomalías hemodinámicas, acidosis láctica y rabdomiólisis.

Electroencefalografía

La evaluación EEG nos permitirá analizar diferentes patrones de la arquitectura del sueño bajo la influencia de la dexmedetomidina.
Después del análisis de la densidad, duración, amplitud y frecuencia de las espigas de sueño, las investigaciones anteriores pudieron demostrar que la actividad EEG bajo sedación con dexmedetomidina es bastante similar al patrón de sueño del estado fisiológico N2, con aparición leve a moderada de actividad de ondas lentas y mucha actividad de espigas de sueño. Dentro de los análisis EEG cuantitativos, las espigas de sueño fueron similares durante la sedación con dexmedetomidina y el sueño normal. Este hallazgo respalda evidencias anteriores de activación de vías normales de movimientos oculares no rápidos que promueven el sueño causada por el agente sedante que se investigará más a fondo en nuestro estudio.17

Evaluaciones documentadas en el formulario de reporte de caso
En nuestro formulario de reporte de caso documentaremos la siguiente información en nuestros participantes del estudio (orden secuencial):

  • > Información del paciente
  • > Grupo del estudio
  • > Elegibilidad para el estudio
  • > Resultados de las herramientas de evaluación previstas
  • > Fármacos administrados
  • > Parámetros cardiovasculares
  • > Valores de laboratorio
  • > Fármacos administrados
  • > Revisión de los resultados
  • > Análisis del EEG
  • > Seguimiento a los 3 y a los 12 meses

ALEATORIZACIÓN
El personal del estudio tendrá acceso 24/7 al formulario de reporte de caso en formato electrónico, en el cual los pacientes son seleccionados y aleatorizados a una de las ramas del estudio. La UEC de Basilea realizará la aleatorización. Se asignará un código de identificación de pacientes único a cada paciente seleccionada, consistente en sus iniciales, el año de nacimiento, el sexo y el tipo de delirio (es decir, H = hiperactivo y M = mixto). Dado que cada paciente seleccionado será evaluado con nuestro formulario de reporte de caso, podemos reemplazar la “H” o la “M” (el tipo de delirio) por “W” (por “withdrawal”) para indicar el retiro del paciente después de evaluar los criterios de exclusión.
Se realizará una aleatorización estratificada en bloque con estratificación por género, unidad de tratamiento, sepsis y cirugía cardíaca.
Realizaremos la aleatorización a nuestro estudio de todo paciente delirante hiperactivo. Para el delirio mixto, un paciente con tales características sería reclutado en el primer momento en que muestre agitación evaluada por el puntaje RASS / SAS. Los pacientes del estudio no deben estar hiperactivos para una cantidad mínima de evaluaciones.

ENMASCARAMIENTO
No aplicable. Los efectos colaterales potenciales son específicos de los fármacos.
El equipo médico tratante, así como el equipo del estudio no será cegado en lo que respecta a la evaluación de los resultados. El estadístico que analizará los datos finales estará cegado en lo que respecta al medicamento del estudio en la medida de lo aplicable (por ejemplo, no es posible para el análisis del EEG.

INFORMACIÓN PARA EL PACIENTE Y CONSENTIMIENTO INFORMADO
Debido a que todos los participantes en el estudio serán delirantes no tendrán la capacidad de otorgar su consentimiento para el estudio. Por esta razón, un médico auditor independiente, que actuará como representante del paciente, declarará en nombre del paciente si cada uno de ellos está en condiciones de participar en el estudio. El documento firmado del médico independiente es la condición prevalente para incluir a un paciente en nuestro estudio.
En lo posible y según el estado general de los participantes con delirio, los investigadores explicarán a cada uno de ellos la naturaleza del estudio, su propósito, los procedimientos involucrados, la duración estimada, los riesgos y beneficios potenciales y cualquier molestia que pudiese implicar. Se informará a cada participante (según su constitución) o a un allegado que la participación en el estudio es voluntaria, que será posible retirarse en cualquier momento y que la revocación del consentimiento no afectará la asistencia médica o el tratamiento ulteriores.
Si fuera posible de algún modo se informará al paciente o a su allegado que la historia clínica podrá ser examinada por personas autorizadas diferentes al médico tratante.
Se entregará a todos los participantes una hoja de información con una descripción del estudio e información suficiente para que el participante y su allegado adopten una decisión informada sobre su participación en el estudio. También habrá un formulario de consentimiento para el allegado al participante.
La página de información para el paciente y su allegado, así como los formularios de consentimiento, se enviaron al comité de ética competente para su revisión y fueron aprobados. En lo posible, deberá obtenerse el consentimiento formal de un allegado del participante con el formulario aprobado antes de que el participante se someta a cualquier procedimiento del estudio.
En lo posible, el allegado deberá leer y considerar lo que se detalla en antes de firmar y fechar el formulario de consentimiento y se le deberá entregar una copia del documento firmado. El investigador (o la persona designada) también deberá firmar y fichar el formulario de consentimiento. El formulario firmado se archivará como parte de los registros del estudio.
Después de la recuperación, se informará al paciente sobre su participación en el estudio y se le ofrecerá la posibilidad de retirar sus datos del estudio. En caso de revocación del consentimiento posterior al estudio, los datos del paciente serán destruidos.

SEGURIDAD
Debido a que en comparación con otros sedantes la dexmedetomidina tiene menos efectos colaterales, en especial bradicardia e hipotensión, y a que las evidencias sugieren firmemente un alto beneficio para el tratamiento del delirio junto con mayor comodidad y seguridad para pacientes en estado crítico, no se esperan eventos adversos severos por su uso como sedante en pacientes delirantes después de la inclusión cuidadosa de acuerdo con nuestros criterios de exclusión. Controlaremos parámetros de laboratorio adicionales para detectar tempranamente cualquier peligro de PRIS a largo plazo, como se mencionó anteriormente.
Un sujeto en particular será excluido del estudio en cualquiera de estos casos:

  • Revocación del consentimiento por el médico independiente o por el allegado
  • Un evento adverso que, según la opinión del patrocinador, contraindica la realización de nuevas mediciones (en un contexto de emergencia).

Categorización del estudio
La dexmedetomidina se califica como categoría de riesgo A en nuestro estudio. Es un producto medicinal autorizado en Suiza y se utiliza aquí de acuerdo con la información para prescribir: sedación en UCI de pacientes ≥ 18 años, dirigida a la capacidad de responder a estímulos verbales (puntaje RASS de 0 a -3).

Reacciones adversas serias
La ocurrencia de EAS se evaluará en cada turno sobre la base de la evaluación cercana al paciente y el análisis de los signos vitales y los parámetros de laboratorio y se registrarán a diario en el formulario de reporte de caso en formato electrónico.
El patrocinador y el investigador principal informarán todos los cambios en la actividad de investigación y los problemas no anticipados al Comité de Ética competente. Cualquier EAS o SUSAR deben informarse dentro de un plazo máximo de 7 días si fueran fatales o de 15 días en el resto de los casos. El patrocinador presentará un informe anual de seguridad del estudio.

Dexmedetomidina
En las características del producto dexmedetomidina no se especifican EAS (https:// pubchem. ncbi. nlm. nih. gov/compound/ dexmedetomidine) si se utiliza de acuerdo con las precauciones adecuadas:

  • > Disfunción renal/hepática
  • > Riesgo de hipotensión, bradicardia y paro sinusal
  • > Precaución en pacientes con enfermedades cardiovasculares, diabetes o que reciben vasodilatadores
  • > Síntomas de abstinencia potenciales si el medicamento se suspende abruptamente después de más de 24 horas de uso continuo.
  • > Uso durante más de 24 horas asociado con tolerancia, taquifilaxia y aumento de efectos adversos relacionado con la dosis (por ejemplo, síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA), insuficiencia respiratoria y agitación).

La única contraindicación especificada es la hipersensibilidad al producto. Las reacciones adversas informadas son las siguientes:

  • > Hipotensión (28%)
  • > Bradicardia (1% - 10%)
  • > Fibrilación auricular (1% - 10%)
  • > Anemia (1% - 10%)
  • > Fiebre (1% - 10%)
  • > Derrame pleural (1% - 10%)
  • > Leucocitosis (1% - 10%)
  • > Edema pulmonar (1% - 10%)

Propofol
Para evitar reacciones adversas, el propofol está contraindicado en las siguientes circunstancias:

  • > Falta de apoyo ventilatorio
  • > Disfunción cardíaca severa
  • > Hipersensibilidad documentada, alergia al huevo, al poroto de soja o a la soja en general.

Lista de reacciones adversas conocidas:

  • > >10% de hipotensión (adultos 3% - 26%)
  • > Apnea de 30 a 60 seg de duración (adultos 24%)
  • > Apnea >60 seg de duración (adultos 12%)
  • > Movimiento (adultos 3% - 10%)
  • > Sensación de ardor/dolor en el sitio de inyección (adultos 18%)
  • > Acidosis respiratoria en 1% - 10% durante el destete (3% - 10%)
  • > Hipertrigliceridemia (3% - 10%)
  • > Erupción (adultos 1 – 3%)
  • > Prurito (1% - 3%)
  • > Arritmia (1% - 3%)
  • > Bradicardia (1% - 3%)
  • > Disminución del gasto cardíaco (1% - 3%; el uso concomitante de opioides aumenta la incidencia)
  • > Taquicardia (1% - 3%)
  • > < 1% de hipotensión arterial, anafilaxia, asistolia, broncoespasmo, paro cardíaco, convulsiones, reacción opistótica, pancreatitis, edema pulmonar, flebitis, trombosis y toxicidad tubular renal.

RETIRO DEL PACIENTE   
Los pacientes retirados del estudio serán incluidos en el análisis ITT. No se realizará el seguimiento de los sujetos cuyo seguimiento no pudiese realizarse durante todo el período previsto y en todos los puntos de evaluación designados, independientemente del motivo. Excepto que se retire el consentimiento para el seguimiento, los sujetos discontinuados antes del cierre se controlarán durante todo el período de estudio con todas las evaluaciones de laboratorio y clínicas recogidas como se define en el protocolo. Podemos asegurar que las mediciones de ninguna manera retrasarán el tratamiento.

ESTADÍSTICA
La metodología utilizada para los resúmenes y análisis estadísticos de los datos recopilados en este estudio se documentará en detalle en un plan de análisis estadístico, que se finalizará antes del cierre de la base de datos y estará bajo el control de versiones por la UEC, Hospital Universitario de Basilea
Hipótesis
Planteamos que la infusión de dexmedetomidina en comparación con propofol durante el período de tiempo designado da lugar a una menor duración y severidad del delirio.
La hipótesis nula bilateral a evaluar para el criterio de valoración primario: como agregado al tratamiento estándar no se observan diferencias en lo que respecta a la duración del delirio entre los pacientes que reciben dexmedetomidina en comparación con propofol.
Determinación del tamaño de la muestra
Se calculó un tamaño de muestra capaz de demostrar la superioridad de dexmedetomidina en comparación con propofol en lo que respecta a la duración del delirio en horas.
El cálculo del tamaño de la muestra se basó en datos pilotos sobre la cantidad de turnos de cuidados intensivos (tres por día) en los que se detectó delirio en 118 pacientes con delirio de tipo hiperactivo o mixto en la UCI. La duración del delirio se calculó como (número de turnos observados con delirio menos 1) x 8 horas. Se restará el primer turno que registre delirio porque es un criterio de inclusión y los pacientes se aleatorizarán a uno de los fármacos una vez que el delirio haya sido diagnosticado por primera vez. La multiplicación por 8 horas se debe a la duración del turno. Además, se supone que estos pacientes se tratarán con propofol y que el tratamiento con dexmedetomidina podría dar lugar a una disminución de la duración del delirio de θ% (efecto relativo).
El tamaño de la muestra se calculó con un método de re-muestreo semiparamétrico, según lo sugerido por Davison y Hinkley (1997).33 Simultáneamente esto permite una consideración no paramétrica para la duración del delirio en el conjunto de datos piloto (que está bastante sesgada) y paramétrica para el cambio de tratamiento, θ. Cada tamaño de muestra, ni=1-49 = 20, 500, se evaluó mediante el muestreo de 9999 veces ni pacientes individuales con reemplazo de los datos piloto. La mitad de los pacientes se asignaron aleatoriamente a dexmedetomidina y propofol. De este modo, se aplicaron diferentes efectos relativos, θ (disminución porcentual de la duración del delirio), que oscila entre −50 y −10, a los pacientes en el grupo de dexmedetomidina multiplicando sus duraciones del delirio con un factor (1 + θ / 100). Posteriormente, se utilizó una prueba de suma ordinal de Wilcoxon para evaluar la diferencia entre los dos grupos. El tamaño de la muestra se estableció para garantizar al menos el 80% de potencia (1 - β = 0,8), a un nivel de significación del 5% (α = 0,05).

Para este estudio, suponiendo un efecto relativo de θ = -25% (que corresponde a una disminución de la mediana de duración del delirio de 24 horas), deberían incluirse 316 pacientes para asegurar 300 pacientes evaluables, considerando una tasa de abandono de 5%. La Figura 2 presenta la sensibilidad del tamaño de la muestra con respecto a la duración esperada de la duración del delirio.


Figura 2: Tamaño total de la muestra (cantidad de pacientes, sin incluir los abandonos) necesario para demostrar la superioridad de dexmedetomidina sobre propofol en lo que respecta a la duración del delirio (horas), según el efecto relativo (% de reducción). Los números sobre las curvas muestran la potencia correspondiente. Se presenta un ejemplo para un efecto relativo de -25% para pacientes tratados con dexmedetomidina en comparación con los que recibieron propofol y una potencia de 80%. Las curvas están suavizadas y con fines ilustrativos solamente.

Análisis planeados
Conjuntos de datos a analizar, poblaciones para análisis
Realizaremos un análisis ITT y uno por protocolo.
El conjunto ITT incluirá a todos los pacientes aleatorizados a dexmedetomidina o propofol. De acuerdo con el principio de ITT, los pacientes serán analizados de acuerdo con el tratamiento aleatorizado.
El conjunto PP incluirá a todos los pacientes del conjunto ITT que cumplan con todos los criterios de inclusión y ninguno de los criterios de exclusión y en quienes no se hayan producido violaciones mayores del protocolo (por ejemplo, incumplimiento de algún criterio de inclusión o existencia de algún criterio de exclusión). Los pacientes que no reciban el tratamiento aleatorizado se analizarán según el tratamiento recibido.
Análisis primario
El criterio de valoración primario, la duración del delirio, se comparará entre pacientes tratados con dexmedetomidina y los tratados con propofol mediante una prueba de la suma ordinal de Wilcoxon (una prueba de Mann-Whitney) aplicada al conjunto ITT.
Para evaluar la sensibilidad del resultado con respecto al análisis utilizado, realizaremos los siguientes análisis de sensibilidad:
S1: el análisis descrito anteriormente aplicado al conjunto PP.
S2: se aplicará un modelo lineal sobre la duración del delirio transformada logarítmicamente (en vez de la prueba de la suma ordinal no paramétrica de Wilcoxon) al conjunto ITT.
S3: como S2 pero con ajuste del efecto del tratamiento mediante la inclusión de covariables en el modelo que también podrían afectar la duración del delirio.
Análisis secundarios
Los criterios de valoración secundarios continuos se compararán entre las dos ramas mediante pruebas de sumas ordinales de Wilcoxon o modelos lineales dependiendo de si se violará la suposición de normalidad para los valores residuales. Las duraciones de las internaciones (en UCI y en el hospital) se compararán entre las dos ramas del estudio como el tiempo hasta el alta mediante modelos de riesgos proporcionales de Cox. Se compararán criterios de valoración secundarios categóricos entre las dos ramas del estudio con modelos lineales generalizados. Todos los análisis sobre criterios de valoración secundarios se aplicarán al conjunto ITT.
La aparición de patrones similares al sueño diferentes y/o la presencia y los cambios de patrones de encefalopatía aguda durante la sedación se analizarán en forma descriptiva sobre la base de las características del EEG en pacientes de la rama de tratamiento con dexmedetomidina.
Desviación(es) del plan estadístico original
Si por alguna razón fuera necesario realizar desviaciones sustanciales del análisis como se menciona en esta sección se realizará una enmienda. Todas las desviaciones del análisis del protocolo o del plan de análisis detallado se enumerarán y justificarán en una sección separada del informe estadístico final.
Manejo de los datos faltantes y de los abandonos
Se imputarán los valores faltantes sobre el criterio de valoración primario. Se especificará una descripción detallada de los métodos de imputación y los análisis de sensibilidad correspondientes se especificarán en el plan de análisis detallado. No se asignarán los valores faltantes sobre los criterios de valoración secundarios (análisis de casos completos).

REGISTRO DE LOS DATOS
Los datos se ingresarán en un formulario de reporte de caso en formato electrónico establecido en la UCE de Basilea. También se utilizarán formularios de reporte de caso en papel en paralelo ante la posibilidad de dificultades técnicas.

MANIPULACIÓN Y MANEJO DE LOS DATOS
Todos los datos de este estudio se mantendrán en el Archivo del Centro del Investigador al que sólo tendrá acceso el equipo del estudio. En caso de que el paciente se niegue a participar en el estudio con posterioridad, los datos recopilados no se utilizarán para ninguna publicación sobre el estudio correspondiente ni en estudios futuros. En tales casos, los datos serán destruidos.
Todos los datos del estudio se archivarán en un lugar designado en nuestra UCI Quirúrgica en el Hospital Universitario de Basilea durante un plazo mínimo de 10 años después de la finalización del estudio clínico. También planeamos almacenar los datos en un formulario de reporte de caso en formato electrónico (CRFe).

  • MONITOREO
    Hemos designado a una enfermera del estudio experimentada del Hospital Universitario de Basilea como responsable del control del ingreso de los datos del estudio.
    El Patrocinador no planea visitas de monitoreo regulares al centro del investigador antes del comienzo del estudio. El monitoreo comenzará con la visita de inicio del estudio, seguida de otras visitas similares a intervalos regulares dentro de los plazos especificados que se determinarán al comienzo del estudio. Un miembro del equipo del estudio controlará diariamente los CRFe.
    Los datos/documentos fuente están accesibles para los monitores y durante las visitas de monitoreo se responderán las preguntas.

    JUSTIFICACIÓN ÉTICA
    Debido a la naturaleza del delirio, los pacientes elegibles para participar en el estudio no son capaces de otorgar su consentimiento. Como se describió anteriormente, solicitaremos la aprobación del paciente para utilizar los datos recogidos para nuestra publicación una vez que se haya resuelto el delirio.
    El delirio es una afección seria que requiere diagnóstico y tratamiento inmediatos. Debido a que la duración de la internación en la UCI se asocia con morbilidad y mortalidad, decidimos investigar un abordaje terapéutico que podría disminuir su severidad y duración, lo que lleva a menor duración de las internaciones en la UCI y en el hospital.
    Al lograr nuestro objetivo, podemos influir positivamente en el bienestar del paciente después de una afección médica severa y, lo más importante, promover la disminución de la morbilidad y la mortalidad de los pacientes y mejorar su satisfacción. Esto, a su vez tendrá un impacto favorable sobre nuestra sociedad y en la economía.

    ENROLAMIENTO
    Los pacientes de las UCI Clínica y Quirúrgica del Hospital Universitario de Basilea son los principales sujetos previstos para participar en el estudio. Se planea que el estudio comenzará en enero de 2017 y continuará durante un período de 3 años.

    ADMINISTRACIÓN Y ORGANIZACIÓN DEL ESTUDIO
    El equipo de investigación de la UCI Quirúrgica del Hospital Universitario de Basilea organizará y administrará el estudio, en colaboración con el personal de la UCI Quirúrgica, la UCI Clíinica y el Departamento de Neurofisiología Clínica, Epilepsia y Trastornos del Movimiento del Hospital Universitario de Basilea. Este último será responsable de realizar los EEG y los análisis. Una enfermera del estudio experimentada que no es miembro del equipo de investigación realizará el monitoreo. La UEC de Basilea asegurará el plan estadístico de investigación y el análisis estadístico, así como el establecimiento del CRFe.
    Está permitida la inclusión concomitante de los participantes del estudio en otros estudios clínicos pero se deberá discutir entre los equipos de investigación competentes antes de la aleatorización.

    SEGURO
    El seguro será proporcionado por el patrocinador a través del seguro de responsabilidad civil del Hospital Universitario de Basilea.

    INTERCAMBIO DE DATOS Y PUBLICACIÓN
    Los resultados del estudio se comunicarán a los pacientes en función de la aceleración esperada de la convalecencia del estado delirante. Durante el estudio en curso y hasta la publicación los datos no estarán accesibles al público. Planeamos publicarlos en una revista clínica revisada por pares.
    Una descripción pública del estudio en alemán estará disponible en el SNCTP después de obtener la aprobación para la realización del estudio del comité de ética competente.

    PLAZOS
    Se planean los siguientes plazos para el estudio (tabla 4).

 

  • FINANZAS
    Fondos
    La Fundación de Investigación del Hospital Universitario de Basilea aprobó un apoyo financiero de 92.500 francos suizos (CHF).

    • > El medicamento / personal / laboratorio utilizados para el estudio serán financiados por los fondos mencionados otorgados por la Fundación de Investigación del Hospital Universitario de Basilea.
    • > El resto de los medicamentos utilizados durante el estudio forman parte del tratamiento de rutina de los pacientes con delirio. No se producirán costos adicionales.

    Ninguna fuente de financiamiento influye o influirá sobre el diseño y la realización del estudio.
    Fundamento: Dexmedetomidina como factor de costos considerable
    Cálculo del costo promedio del tratamiento del estudio con dexmedetomidina por día (tabla 5; para una descripción general de los precios ver el apéndice suplementario en línea).
    Cálculo de los costos promedio de dexmedetomidina:
    Para administrar la dosis de 632 µg de dexmedetomidina calculada para 1 día se deberán utilizar cuatro ampollas: 632/200 = 3,16 ampollas. Por lo tanto, el costo total por día atribuido a la dexmedetomidina es 4*28,65 = CHF 114,6.
    En el análisis final, podríamos comparar la diferencia de costos entre dexmedetomidina y propofol con la duración promedio de la internación en UCI definida por el costo promedio de un tratamiento en UCI/24 horas en Suiza.

DISCUSIÓN
Fundamento del estudio
Planteamos que la infusión de dexmedetomidina  en comparación con propofol durante el período de tiempo especificado disminuirá la duración y la severidad del delirio. Los resultados permitirán crear mejores algoritmos para el manejo de esta afección, lo que podría mejorar la atención médica de los pacientes, disminuir la carga para los familiares y proteger la autonomía y la salud a largo plazo de los pacientes.
Población
Incluimos pacientes admitidos a la UCI con delirio hiperactivo o mixto que requiere tratamiento independientemente del estudio.
Intervención
Hay evidencia limitada pero prometedora de que la dexmedetomidina disminuye la duración del delirio hiperactivo y su gravedad e induce un patrón similar al sueño que cambia la actividad de sueño a las horas nocturnas. En nuestro estudio pretendemos confirmar la superioridad de la dexmedetomidina  con respecto al propofol en el tratamiento del delirio. Los efectos colaterales más frecuentes  de ambos medicamentos del estudio, dexmedetomidina y propofol (comparador) son bradicardia e hipotensión. Los datos del estudio sugieren que ña dexmedetomidina en comparación con propofol revela un perfil de riesgo más seguro con respecto a estos efectos colaterales.
Comparador
Elegimos al propofol como comparador activo porque se ha establecido como el sedante estándar para la infusión continua en pacientes comprometidos debido a la limitación del autocontrol bajo la influencia de un delirio hiperactivo o uno mixto. Las benzodiacepinas como otros posibles comparadores están bajo una fuerte sospecha de inducir el delirio.
Resultados
Debido a las evidencias que indican que la dexmedetomidina disminuye la duración del delirio, elegimos evaluar la duración del delirio en horas para poder calcular una disminución significativa de su duración y probar así nuestra hipótesis. La cantidad de días sin delirio en el día 28 se utilizará para compensar los riesgos competitivos, como la mortalidad en cuidados intensivos.
Tamaño de la muestra
Como se describió anteriormente, se calculó el tamaño de la muestra para demostrar la superioridad de dexmedetomidina en comparación con propofol con respecto a la duración del delirio en horas.
Perspectiva
El estudio ProDex de Basilea pretende mejorar la calidad del tratamiento del delirio mediante la implementación de la dexmedetomidina en el régimen de tratamiento sobre la base de datos de alta calidad.
Estado del estudio
El comité de ética aprobó este estudio en septiembre de 2016. Se planea la inclusión del primer paciente en marzo de 2017.
Publicación del protocolo del estudio
El manuscrito se redactó siguiendo la Lista de verificación de Spirit (Spirit Checklist)

Agradecimientos: Agradecemos a Allison Dwilesiki por su contribución al lenguaje.
Colaboradores: los autores que contribuyeron, contribuyen y contribuirán a la redacción/realización del estudio/publicación de los resultados de este estudio son los siguientes: concepción o diseño del trabajo: MS, SR, RS, LAS y AH. Recopilación de datos: KL, SZ, RS, MS, AB y AH. Análisis w interpretación de los datos: SvF, MS, SR, RS, LAS, SM y AH. Borrador del artículo: AH, LG y MS. Revisión crítica del artículo: todos los autores declarados. Aprobación final de la versión a publicar: todos los autores declarados.
Conflicto de intereses: ninguno declarado
Aprobación ética: Comité de Ética (EKNZ: Nordwest- und Zentralschweiz).
Procedencia y revisión por pares: No comisionado; revisado por pares externamente
Acceso abierto: este es un artículo de acceso abierto distribuido de acuerdo con la licencia Creative Commons Attribution Non Commercial (CC BY-NC 4.0) que permite a otros distribuir, mezclar, adaptar, construir sobre la base de este trabajo sin fines comerciales y licenciar sus trabajos derivados en diferentes términos, siempre que el trabajo original se cite correctamente y el uso no sea comercial. Ver: http:// creativecommons.org/licenses/by- nc/4.0/
© Autor (es) del artículo (o su (s) empleador (es) a menos que se indique lo contrario en el texto del artículo) 2017. Todos los derechos reservados. No se permite el uso comercial a menos que se indique expresamente lo contrario.

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